Cellule staminali per la cura del glioblastoma

1Un passo avanti per la comprensione dell’evoluzione del glioblastoma, il tumore al cervello più diffuso per cui non esistono terapie efficaci e con un alto tasso di recidive.  Abbiamo intervistato la dottoressa Giuliana Pelicci che dirige un gruppo di ricerca presso l’Istituto Europeo di Oncologia (IEO), dove studia la biologia dei tumori cerebrali isolando cellule staminali da pazienti affetti da glioblastoma, con lo scopo di identificare possibili target terapeutici. I risultati di una sua ricerca, svolta in collaborazione con Michele Mazzanti del Dipartimento di Bioscienze dell’Università Statale di Milano, ha messo in luce il ruolo della proteina Chloride intracellular channel 1 (CLIC1) nelle cellule staminali tumorali di glioblastoma umano. La proteina CLIC1 favorisce la proliferazione delle cellule staminali nei glioblastomi e la loro capacità di formare il tumore.

 Cosa sono le cellule staminali e per quale motivo sembrano essere promettenti per la cura di determinate patologie?
La maggior parte dei nostri tessuti è costituita di cellule che hanno un arco di vita limitato e di gran lunga inferiore alla nostra aspettativa di vita, per esempio un globulo rosso maturo vive circa centoventi giorni, mentre le cellule che rivestono il nostro intestino circa trenta. Il continuo ricambio che garantisce la costanza nel numero e nella funzionalità delle cellule di un dato organo è possibile grazie alle cellule staminali, cellule in grado di mantenere i vari tessuti durante l’arco della vita dell’organismo. Duplicandosi, tali cellule, sono in grado di dar luogo ad altre cellule staminali, ovvero a cellule che mantengono intatte le loro caratteristiche di «staminalita» e mantengono, allo stesso tempo, la capacità di differenziarsi in cellule più mature. Le cellule staminali non sono tutte uguali, le possiamo distinguere sia in base al tessuto o allo stadio di sviluppo dal quale vengono derivate sia in base alla loro potenzialità, cioè alla loro capacità di differenziarsi in vari tipi cellulari maturi. Abbiamo, così, le cosiddette cellule staminali embrionali, derivate dai primissimi stadi dello sviluppo embrionale, che sono pluripotenti, ovvero sono in grado di dare origine a tutti i tipi cellulari presenti nel corpo dell’organismo adulto. Le cellule staminali adulte sono invece derivate da tessuti adulti (il sangue, la pelle, il sistema nervoso ecc.) e hanno una potenzialità più limitata nel senso che sono in grado di differenziarsi, in condizioni fisiologiche, solo nelle cellule mature del tessuto da cui sono originate. Le cellule staminali sono già utilizzate per alcune applicazioni terapeutiche anche se il numero di terapie è ancora molto esiguo per il fatto che i meccanismi che regolano la funzione di queste cellule sono non completamente noti e sono tuttora in fase di studio. In alcuni casi la terapia con staminali adulte ha dato risultati molto incoraggianti, per esempio alcune leucemie sono curabili oggi con il trapianto di midollo osseo da donatore compatibile. Le cellule staminali, proprio per la loro capacità di sostituire le cellule malate e generare nuove cellule sane specializzate sono molto studiate per un possibile loro impiego nelle malattie neurodegenerative come il morbo di Parkinson, nelle malattie del cuore, nel diabete, tutte condizioni in cui le cellule staminali possono rigenerare il tessuto danneggiato.

Ci può raccontare della sua ricerca sul ruolo della proteina ‘CLIC1′ (Chloride intracellular channel 1) nelle cellule staminali tumorali di glioblastoma umano?
I meccanismi molecolari alla base della formazione e progressione del glioblastoma, un tumore cerebrale molto aggressivo caratterizzato dall’elevata tendenza a infiltrarsi all’interno del cervello, non sono ancora noti. La sua natura invasiva rende il glioblastoma difficile da trattare con il risultato che, nella stragrande maggioranza dei casi, la malattia si ripresenta anche dopo interventi chirurgici estesi e aggressivi trattamenti di chemioterapia e radioterapia. Come per altre forme di tumore, è stato dimostrato che la maggior parte delle cellule del glioblastoma viene generata da un piccolo gruppo di cellule staminali tumorali, che si autorigenerano e sono responsabili sia dell’origine che della progressione e recidiva della neoplasia. Le cellule staminali tumorali costituiscono una minoranza rispetto alle cellule tumorali e sono insensibili alle terapie convenzionali chemioterapiche e radioterapiche. Da qui la necessità di studiare e identificare marcatori specifici della cellula staminale tumorale che possano facilitare l’identificazione di nuove terapie specifiche contro le staminali tumorali. La nostra ricerca si è focalizzata proprio su questo punto. Analizzando campioni di tessuto tumorale in laboratorio abbiamo individuato alti livelli della proteina CLIC1 nei tumori ottenuti dai pazienti con glioblastoma con prognosi peggiore. Abbiamo dimostrato che CLIC1 favorisce la proliferazione e il mantenimento delle cellule staminali isolate da questi tumori. La riduzione della funzione di CLIC1 nelle cellule staminali tumorali riduce la loro proliferazione e la loro capacità tumorigenica. CLIC1 è un nuovo potenziale bersaglio terapeutico per la cura del glioblastoma ma ulteriori studi di laboratorio sono necessari per trovare molecole che ne blocchino la funzione e che possano poi essere utilizzate nei pazienti.

Quali sono i futuri sviluppi delle sue ricerche?

Giuliana Pelicci e collaboratori.

Giuliana Pelicci e collaboratori.

Stiamo cercando di capire il meccanismo con cui CLIC1 esercita la sua attività pro-tumorale nel GBM con lo scopo di identificare molecole (proteine, microRNAs) utilizzabili come bersagli terapeutici. Un altro progetto in laboratorio è focalizzato allo studio della biologia della metastasi cerebrale, un altro tumore molto frequente nel sistema nervoso centrale, la cui conoscenza è ancora frammentaria. L’esistenza di cellule che avviano le metastasi non è stata ancora dimostrata, sebbene alcune evidenze suggeriscano che queste cellule si possano trovare in sottopopolazioni di cellule staminali tumorali. I nostri progetti mirano a: individuare specifiche alterazioni molecolari nelle metastasi cerebrali; comprendere i meccanismi del programma metastatico specifico per l’organo studiando la barriera emato – encefalica e/o la specifica nicchia nel cervello di formazione delle metastasi; definire i sottotipi molecolari che identificano i pazienti ad alto rischio di sviluppare metastasi cerebrali. Per raggiungere questi obiettivi studieremo metastasi cerebrali derivanti da tumori della mammella.

ll glioblastoma
Noto anche come glioblastoma multiforme o GBM, secondo la classificazione dell’Organizzazione Mondiale della Sanità è un tumore astrocitario poiché si formano dagli astrociti, le cellule a forma di stella che compongono il tessuto «a sostegno» del cervello. Questa forma di neoplasia celebrale colpisce la glia, sono generalmente molto aggressivi perché le cellule si riproducono rapidamente e sono supportati da una grande rete di vasi sanguigni permettendogli di invadere ampie aree di tessuto cerebrale. Colpisce prevalentemente la popolazione maschile tra i cinquanta e sessanta anni di età con una speranza di vita nel paziente che vanno da pochi mesi a un paio d’anni al massimo.

CLIC1
Si tratta di una proteina citoplasmatica che in particolari condizioni patologiche trasloca nella membrana cellulare, dove funziona da canale ionico suggerendo un suo potenziale coinvolgimento nella regolazione della tumorigenesi. Attraverso tecniche di silenziamento genico o con l’uso di farmaci per inibire la funzione di canale ionico per ridurre l’espressione di CLIC1 sembra essere possibile una diminuzione del potenziale tumorigenico delle cellule staminali tumorali isolate.

di M. Colombini

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