Come combattere la malaria?

Carlo Severini.

Non più tardi della scorsa primavera, The Lancet, pubblicava un lavoro che metteva in guardia rispetto all’emergere, al confine tra Tailandia e Myanmar, di ceppi di Plasmodium falciparum resistenti all’artemisina, uno dei principali e più efficaci trattamenti antimalarici. Tra gli scenari proposti dagli autori c’era la diffusione di questo nuovo ceppo resistente verso India e Africa. Questo metterebbe in seria difficoltà la nostra capacità di limitare ulteriormente la diffusione dell’infezione verso altre zone del Pianeta, con risultati difficilmente prevedibili. Per capire le motivazioni di questo fenomeno e le sue possibili ripercussioni abbiamo intervistato il Carlo Severini, Primo Ricercatore presso il Dipartimento di Malattie Infettive, Parassitarie e Immunomediate dell’Istituto Superiore di Sanità (ISS) di Roma.

Cosa comporta lo svilupparsi di un ceppo di plasmodio resistente all’artemisinina?
Purtroppo già nel 2007 nella zona al confine tra Thailandia e Cambogia (la stessa area, Greater Mekong, in cui 50 anni fa si è sviluppata la resistenza alla clorochina, diffusasi poi in tutte le aeree endemiche mondiali) abbiamo avuto la prima segnalazione di una diminuita efficacia delle terapie a base di artemisina, facendo sospettare la circolazione di ceppi di Plasmodium falciparum meno sensibili. Nel 2009, poi, su New England Journal of Medicine vengono pubblicati i dati di uno studio dai risultati inequivocabili: in Cambogia P. falciparum sta sviluppando resistenza contro gli artemisininici. Infine, in un articolo apparso nello scorso aprile su Lancet, viene segnalata una diminuita sensibilità all’artemisinina da parte di P. falciparum in un area situata al confine tra la Thailandia e Myanmar e distante800 kmdall’aerea incriminata al confine tra Thailandia e Cambogia, dimostrando che la resistenza all’artesiminina si sta sviluppando in diverse zone della Thailandia anche se con livelli diversi. Attualmente la situazione è sotto costante osservazione proprio per il timore di quanto accaduto in passato: l’eventuale diffusione della resistenza all’artemisinina avrebbe un effetto devastante sulla mortalità infantile in Africa e renderebbe vani i successi ottenuti in questo decennio nella lotta alla malaria. Per questo motivo è stato proposto da un gruppo di ricercatori della Mahidol-Oxford Tropical Medicine Research Unit uno sforzo senza precedenti da parte di tutta la comunità scientifica internazionale per scongiurare questo scenario attraverso l’eliminazione della malaria in tutta l’area del Greater Mekong. Questo appello alla mobilitazione generale e al “fare presto” dà l’idea della drammaticità della situazione, in considerazione del fatto che non ci sono in via di sviluppo possibili sostituti validi dell’artemisinina e l’avvento di un vaccino antimalarico efficace non è proprio dietro l’angolo.

Quali i rischi per i Paesi in cui la malattia è endemica e per il resto del Mondo?
Dopo l’avvento della resistenza alla Clorochina e lo sviluppo dei ceppi “multi-drug resistant” (cioè insensibili alla maggior parte degli antimalarici disponibili), l’introduzione dell’artemisinina come farmaco di prima linea nella terapia della malaria non-complicata, ha aperto un nuovo orizzonte nella lotta alla farmaco-resistenza in P. falciparum, con risultati straordinari. In termini pratici, nell’ultimo decennio, abbiamo assistito a una drammatica riduzione della mortalità infantile, soprattutto nell’Africa sub-sahariana e, in generale, a un dimezzamento dei casi di malaria nel 40% delle aree endemiche mondiali. L’eventuale insorgenza di una resistenza all’artemisinina significherebbe compromettere questi risultati in una fase della ricerca che non vede lo sviluppo di farmaci alternativi in tempi rapidi. Una delle caratteristiche principali dell’artemisinina e dei suoi derivati (diidroartemisinina, artesunato, artemeter, arteeter) è la rapida riduzione della biomassa parassitaria nel sangue del paziente. Questa velocità di azione è però accompagnata da un’altrettanto corta emivita del farmaco, che espone il paziente a eventuali ricadute originate dai pochi parassiti non eliminati dal trattamento. Per questo motivo agli artemisininici viene associato un altro farmaco con caratteristiche di lunga emivita, come per esempio l’amodiachina, la meflochina o la lumefantrina, da qui il termine di ACT, Artemisinin Combination Therapy. Inoltre, il ricorso alla combinazione di due farmaci ha come effetto strategico quello di evitare/rallentare lo sviluppo della farmaco-resistenza. In pratica, sin da quando si è introdotto l’uso degli artemisininici nella terapia della malaria, il ricorso alla mononoterapia è stato sempre sconsigliato dai ricercatori di tutto il mondo, tanto che l’Organizzazione Mondiale della Sanità, in una conferenza svoltasi a Washington nel2006, halanciato un appello alle case farmaceutiche perché “evitassero” di produrre farmaci monoterapici basati sui derivati dell’artemisinina. Possiamo dire ora che quest’appello è andato in parte inascoltato, dal momento che in diversi paesi endemici tutt’ora circolano farmaci “monoterapici” a base di artemisininici.

Quali sono le principali mutazioni che conferiscono farmaco-resistenza all’artemisinina?
La definizione della resistenza in vitro e in vivo a questa classe di farmaci è ancora da considerarsi un “work in progress”, dal momento che in laboratorio ancora non è stato possibile identificare ceppi plasmodiali artemisinino-resistenti da poter usare come riferimento nei test in vitro di sensibilità. Quindi per ora riguardo al meccanismo d’azione e alle basi molecolari della resistenza dell’artemisinina si possono fare solo speculazioni, nel primo caso si ipotizza la produzione di radicali liberi in grado di uccidere il parassita, nel secondo caso viene indicato un gene codificante per una proteina citoplasmatica, la reticolo sarco/endoplasmatico Ca2+-ATPase (S.E.R.C.A.) o Plasmodium falciparum ATPase6. Molti lavori hanno però già evidenziato la mancanza di associazione tra le mutazioni presenti in questo gene e la resistenza agli artemisininici, per cui il ruolo dell’ATPase6è piuttosto controverso. La speranza è che, come già successo per la CQ, l’evoluzione della resistenza avvenga lentamente, sia per motivi intrinseci (assenza di legame diretto con mutazioni in un particolare gene) sia per le attività di controllo sia vengono attualmente messe in atto nell’aerea del bacino del Mekong dai governi tailandesi e cambogiani con l’appoggio della comunità internazionale. Speriamo, insomma, che i ricercatori abbiano il tempo di approntare contromisure adeguate.

Oltre al sequenziamento del genoma, esistono test predittivi di farmacoresistenza dei plasmodi?
Il test di riferimento che viene preso in considerazione da ogni Paese in cui la malaria è endemica è il Test di Efficacia Terapeutica (TETs). Questo monitora direttamente l’efficacia del trattamento antimalarico, stabilito dalle linee guida nazionali, somministrato a un gruppo di pazienti per un determinato periodo di tempo (follow-up a 7, 14 o 28gg, a seconda dell’emivita del farmaco in studio). Secondo le linee guida dell’OMS, quando si supera la soglia del 10% di fallimento terapeutico, allora viene preso in considerazione dal locale sistema sanitario il passaggio a uno schema terapeutico differente. La realizzazione di questi test in area endemica è però complicata da fattori di diverso tipo, come per esempio la difficoltà di una corretta inchiesta anamnestica e di distinguere, soprattutto in aree ad alta endemia, le ricadute (dovute quindi a probabile fallimento terapeutico) dalle nuove infezioni, come pure difficoltà di carattere logistico/organizzativo, come quella di riuscire ad arruolare un numero statisticamente valido di persone e di poterle seguire per tutto il periodo del test oppure di realizzare dei test in diverse aree del Paese affinché il loro risultato sia significativamente rappresentativo della situazione della resistenza agli antimalarici. In ausilio ai TETs, vengono realizzati i test “in vitro” di sensibilità ai farmaci e lo studio dei polimorfismi dei geni plasmodiali marcatori molecolari per la farmacoresistenza, che possono fornire comunque indicazioni sul livello di sensibilità delle popolazioni plasmodiali in una determinata area senza la complessità degli TETs.

Avere a disposizione un vaccino antimalarico eviterebbe il fenomeno della farmaco-resistenza alla radice. A che punto siamo?
Lo sviluppo di un vaccino antimalarico è una lunga storia caratterizzata dall’alternarsi di fasi di speranza ed entusiasmo seguite poi da drammatici fallimenti. Basti pensare agli sporozoiti irradiati messi appunto dall’equipe dell’immunologo Nussenzweig negli anni ‘70 o all’SPf66 del Colombiano Patarroyo alla fine degli anni ‘80. Con l’RTS,S/AS01 [vaccino a base di una proteina chimerica composta da frazioni della proteina CS del plasmodio ingegnerizzata con un antigene di superficie dell’epatite B e col potente adiuvante AS01] sviluppato dalla Glaxo in collaborazione con l’ organizzazione non–profit PATH – Malaria Vaccine Initiative finanziata dalla Gates Foundation, sembra però che questa volta ci si trovi di fronte a una svolta storica. Infatti per la prima volta un vaccino antimalarico ha superatola fase IIdi sperimentazione clinica ed è approdato alla fase III. In attesa dei risultati completi di tutto il trial clinico, previsti per la fine del 2014, è pensabile che, nel caso ovviamente di risultati positivi, nel 2015 l’impiego del primo vaccino antimalarico della storia possa già essere introdotto in alcuni Paesi africani. Comunque un vaccino antimalarico efficace è solo uno dei metodi da applicare per il controllo della malaria: infatti, anche se la sua efficacia fosse del 100%, il suo impiego andrebbe comunque integrato con altre attività di controllo per questa malattia come per esempio l’impiego delle zanzariere impregnate e di lotta al vettore.

Quali sono le prospettive per nuovi antimalarici con differenti meccanismi d’azione?
Purtroppo in “pipeline” non ci sono attualmente farmaci in grado di sostituire con altrettanta efficacia i derivati dell’artemisinina, la maggior parte delle formulazioni chimiche in sviluppo sono basate su combinazioni con i vari derivati. Basti pensare che la novità più recente in questo campo è l’Eurartesim®, sviluppato dalla Sigma-Tau in collaborazione con la Medicine for Malaria Venture (MMV) e in via di commercializzazione dopo la definitiva approvazione da parte dell’EMA (European Medicines Agency), che è costituito da diidroartemisinina e piperachina. Quest’associazione era già presente come farmaco col nome di Artekin® ma la sua commercializzazione era limitata alla Cina, dove il farmaco è stato registrato per primo, e ad alcuni paesi asiatici. Di recente su Clinical Pharmacology & Therapeutics è stata pubblicata una review sulle nuove combinazioni di antimalarici in varie fasi di sviluppo. Nel complesso, la pipeline consiste di 22 progetti, in vari stadi clinici di sviluppo: 4 in fase III/fase di registrazione; 8 in fase II; 5 in fase I; e infine 3 in studi preclinici. La “novità chimica” è relativamente bassa e le famiglie dominanti sono tutt’ora quelle dell’artemisina e dei chinolinici, per lo più in combinazione fra loro. Sappiamo che la MMV ha in corso 30 progetti di drug discovery, di questi 14 riguardano composti di cui si è già definito il bersaglio e il meccanismo d’azione, mentre di 16 si conosce solo un’attività generica anti cellulare. I 14 includono le falcipaine di P. falciparum, l’heat shock protein 90 (Hsp90), alcune chinasi, l’istone deacetilasi (HDAC), e la diidroorotato-deidrogenasi (DHODH).

L’industria farmaceutica sta investendo quanto sarebbe dovuto nella ricerca di nuovi principi attivi antimalarici o la maggior parte degli sforzi di ricerca è lasciata a consorzi pubblici internazionali?
Le aziende dell’arcipelago farmaceutico, come ogni tipo di azienda, hanno necessità del profitto per sopravvivere e quindi gli investimenti che intraprendono sono decisi principalmente in base al possibile ritorno economico e ovviamente alla possibilità di successo della ricerca. Per i farmaci antimalarici i due punti evidenziati sono altamente critici e quindi vi è necessità del contributo di consorzi pubblici finanziati dai Paesi donatori, dato l’alto costo che bisogna affrontare per lo sviluppo di un nuovo farmaco. Il tasso al quale nuovi farmaci vengono resi disponibili per uso clinico dipende dalla disposizione di risorse economiche allocate. Nel corso degli ultimi anni, si è assistito a una drammatica e progressiva riduzione dei fondi destinati alla scoperta di nuovi farmaci e il numero di nuove entità chimiche è diminuito di conseguenza soprattutto nelle aree a bassa priorità per l’industria farmaceutica come le malattie tropicali, malaria inclusa.

di E.Fabrizi

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