Composto contro batteri multiresistenti agli antibiotici

A causa del continuo aumento dei batteri resistenti agli antibiotici, quali la meticillina, c’è una crescente necessità di nuovi farmaci antibatterici. Ricercatori della University of Illinois e dalla University of California di San Diego hanno scoperto un nuovo composto contro lo Staphylococcus aureus meticillina-resistente (MRSA), potenzialmente efficace anche contro altri batteri pericolosi multiresistenti agli antibiotici. Poiché molti degli antibiotici di cui disponiamo, quali penicillina, meticillina, vancomicina, hanno come target la biosintesi della parete batterica i ricercatori hanno cercato dei composti che fossero in grado di inibire tale funzione. Inizialmente è stato scelto come bersaglio l’enzima batterico FPPS (farnesyl diphosphate synthase) implicato nella formazione della parete.

Usando simulazioni virtuali, i ricercatori hanno cercato di individuare i siti importanti per l’attività enzimatica e analizzandoo librerie di piccole molecole ne hanno identificate quelle che avendo come target tali siti, potessero bloccare l’enzima. Il team ha scelto alcune molecole che sono risultate inibitori potenti non di FFPS bensì dell’enzima successivo nel percorso biochimico di formazione della parete: l’UPPS (undecaprenyl diphosphate synthase). Il passaggio successivo è stato la caratterizzazione ai raggi X delle strutture cristallografica di 10 di questi composti che inibiscono l’enzima batterico UPPS, tra cui acidi benzoico, diketo, e fosfonico, come anche una bisamidina e una bisamina.
Gli inibitori si legano a uno o più dei quattro siti di legame della undecaprenyl diphosphate synthase, con i lead più attivi che si legano appena fuori dal sito catalitico. I lead più potenti sono attivi contro Staphylococcus aureus: uno di questi esercita una potente azione sinergica con la meticillina e ha un effetto protettivo in un modello murino di infezione con MRSA: venti animali su venti trattati sono sopravvissuti, mentre nessuno di quelli non trattati ha resistito. Anche se ci vorranno anni per determinare se questo o altri composti saranno attivi anche sull’uomo, questi risultati forniscono numerosi lead per lo sviluppo di farmaci antibatterici e aprono la strada alla possibilità di restaurare la sensibilità ad antibiotici come la meticillina, usando terapie in associazione.

di Silvia Guenzi

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