Farmaci biologici per la cura dell’asma

Un farmaco biologico è creato da processi biologici piuttosto che essere sintetizzato chimicamente e può essere composto da zuccheri, proteine o acidi nucleici o combinazioni complesse di queste sostanze, o può essere una entità come cellule e tessuti viventi. I farmaci biologici sono isolati da una varietà di fonti naturali – umane, animali o microrganismi – e possono essere prodotti con metodi biotecnologici e altre tecnologie. I biologici a base genetica e cellulare, per esempio, spesso sono in prima linea nella ricerca biomedica, e possono essere usati per trattare una varietà di condizioni mediche per le quali non sono disponibili altri trattamenti. Alcune delle più antiche forme di farmaci biologici sono estratte da esseri viventi tra cui il sangue intero e gli altri componenti del sangue, gli organi e i tessuti e le cellule staminali e gli anticorpi impiegati per l’immunizzazione passiva, per esempio, nel trattamento di una infezione da virus. Alcuni farmaci biologici che sono stati inizialmente estratti da animali, come l’insulina, sono oggi comunemente prodotti attraverso metodiche di DNA ricombinante. Nella maggior parte dei casi, infatti, il termine farmaci biologici è usato per una classe terapeutica (approvata o in sviluppo) prodotta mediante processi biologici che coinvolgono la tecnologia del DNA ricombinante. Questi farmaci sono generalmente di 3 tipi:
– Sostanze che sono (quasi) identiche a quelle prodotte dall’organismo.
– Anticorpi monoclonali.
– Proteine di fusione.

A seconda delle diverse giurisdizioni, i farmaci biologici possono essere regolati attraverso un percorso normativo che differisce da quello previsto per i farmaci o i dispositivi medici.
I recenti avanzamenti nella conoscenza dei meccanismi pato-fisiologici dell’asma hanno suggerito che terapie con farmaci biologici con target le citochine possono rivelarsi potenzialmente utili nella cura di questa complessa ed eterogenea patologia. L’impiego dei biologici per l’asma è diventato realtà con l’approvazione per uso clinico come terapia di aggiunta nei casi non responsivi alla terapia standard dell’anticorpo monoclonale umanizzato Omalizumab, in grado di legare la catena leggera delle Immunoglobuline E (IgE). A partire da Omalizumab, altri 15 farmaci biologici sono stati lanciati nel mercato e sono a oggi in corso di sperimentazione (la maggior parte in studi di Fase II).
Omalizumab è stato approvato inizialmente in Australia nel 2002 per pazienti che non traevano beneficio dai trattamenti standard con corticosteroidi. Omalizumab è un anticorpo ricombinante umanizzato composto da un framework umano IgG che lega l’ansa CDR (complementarity determining region) anti IgE ottenuta in un modello murino. Omalizumab lega selettivamente con alta affinità il dominio Cε3 delle IgE (il terzo dominio della regione costante delle IgE che ha la funzione di legare il recettore I Fcε). Questo legame impedisce alle IgE di interagire con il recettore FcεRI espresso dai mastociti, dai basofili e dalle cellule dendridiche, inibendo la degranulazione dendridica che è alla base della cascata dei fenomeni che portano alla comparsa dei sintomi asmatici severi. È stato osservato che Omalizumab riduce i livelli di IgE libero nel sangue del 96-99% e blocca anche la produzione di nuovi anticorpi. Omalizumab riduce quindi in maniera efficace l’infiammazione bronchiale, mentre il suo effetto sulle cellule strutturali delle vie aeree è meno chiaro.
Oltre all’Omalizumab, approvato per uso clinico, altri 15 biologici, contro diverse citochine, sono attualmente in fasi di sperimentazione clinica.
Mepolizumab, Reslizumab e Benralizumab agiscono contro IL-5 rispettivamente diminuendo il numero di eosinofili e la frequenza di esacerbazione (Fase II/III), diminuendo l’espettorato e aumentando FEV1 (Fase II) e riducendo il livello esosinofili nel sangue periferico (Fase I/II).
Pascolizumab, Altrakincept e Pitrakinra agiscono su IL-4 bloccando IL-4 o inibiendo il legame di IL-4 al suo recettore. L’effetto clinico non è ancora noto se non per Pitrakinra che previene un decremento di FEV1. Tutti e tre i farmaci sono attualmente in fase II.
Tralokinumab, Anrukinzumab e Lebrikizumab bloccano IL-13 rispettivamente riducendo l’eosinofilia nelle vie respiratorie (Fase I/II), inibendo la risposta tardiva asmatica allergene-legata (Fase II) e aumentando FEV1 nei pazienti con alti livelli sierici di periostina (Fase II).
Golimumab, Infliximab e Etanercept agiscono sul TNFα. Golimumab è stato sospeso dalle sperimentazioni cliniche, gli altri due farmaci attualmente sono in fase II di sviluppo; Infliximab agisce riducendo le oscillazioni PEF e le esacerbazioni asmatiche, mentre gli effetti di Etanercept sono ancora non completamente chiariti.
MEDI-528 blocca IL-9 riducendo l’infiammazione delle vie aeree e i processi di aumentata risposta a contatto con gli allergeni (nei topi).
MT203 blocca GM-CSF diminuendo la sopravvivenza e l’attivazione degli eosinofili. Secukinumab blocca IL-17 con meccanismi non ancora chiariti.
Questi ultimi tre biologici sono tutti in fase II di sperimentazione.

di Caterina Lucchini

 

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