Inibitori delle protein chinasi: attivazione paradossa della via fosforilativa

Packs of different pillsGli inibitori delle protein chinasi sono una classe di farmaci in rapido sviluppo, frequentemente usati per il trattamento di patologie neoplastiche in cui la via fosforilativa risulta patologicamente sovraespressa. Fra i farmaci più noti, annoveriamo per esempio imatinib, sunitinib e erlotinib; comunque, più di una dozzina di inibitori tirosinasici è attualmente impiegato in clinica. Nell’articolo di Hantschel, si mostra come lo sviluppo delle metodiche di studio di proteoma e chinoma (ossia lo stato di attivazione e l’espressione delle protein chinasi) hanno permesso di migliorare la comprensione del meccanismo di azione di tali farmaci, permettendo al contempo di mettere in evidenza gli effetti collaterali esercitati dagli stessi principi attivi sui loro bersagli terapeutici. Infatti, si è potuto osservare come alcuni di questi farmaci sono in grado di causare un’attivazione paradossa della stessa via di segnalazione cellulare che dovrebbero inibire, e ciò assieme ad altri dati discussi nell’articolo ha permesso di comprendere meglio i meccanismi di resistenza che spesso le cellule neoplastiche sviluppano nei confronti di tali inibitori enzimatici. L’autore mostra inoltre come se da un lato è piuttosto semplice sviluppare inibitori specifici di alcune chinasi, dall’altro numerose isoforme dell’enzima sono difficilmente inibite dai farmaci, tanto che per poter sviluppare molecole utili a scopo terapeutico sono necessarie conoscenze fisiologiche e biochimiche di base ancora non disponibili.
O. Hantschel. Unexpected Off-Targets and Paradoxical Pathway Activation by Kinase Inhibitors. ACS Chem. Biol. 10(1): 234–245 (2015)
di D. Merli

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