Inibizione dei segnali oncogenici della via KRAS

Le mutazioni somatiche del gene KRAS e le conseguenti alterazioni del suo trascritto proteico sono correlate allo sviluppo di numerose forme neoplastiche, quali leucemie, tumori polmonari e adenocarcinomi pancreatici. Per questa ragione, le molecole interferenti con questa via di segnalazione destano un crescente interesse in qualità di nuove terapie antitumorali. Fino ad ora, comunque, lo sviluppo di inibitori di KRAS non ha portato a nessun preparato in uso clinico; nuove prospettive sono state aperte dalla scoperta che la cascata del segnale indotta da KRAS farnesilato è regolata dalla proteina prenilata PDEδ, la quale contribuisce all’ azione di KRAS facilitando la sua diffusione nel citoplasma. Nell’articolo pubblicato su Nature da Zimmermann e colleghi, viene messo in luce come l’impiego di piccole molecole a nucleo benzoimidazolico, in grado di impedire il legame fra PDEδ e KRAS, fornisce una nuova opportunità per sopprimere il segnale oncogenico RAS, alterando la sua localizzazione endocellulare.  Uno screening biologico e una successiva ottimizzazione mediante tecniche computazionali dei composti i ha condotto allo sviluppo di validi inibitori dell’interazione KRAS–PDEδ, in grado di legarsi selettivamente alla tasca prenilata di PDEδ quando presenti a concentrazioni nanomolari. L’inibizione porta a una cessazione della cascata del segnale oncogenico di RAS e sopprime in vitro e in vivo la proliferazione di cellule di adenocarcinoma duttale pancreatico, aprendo la via a nuovi studi in materia e a interessanti prospettive cliniche.

G. Zimmermann, B. Papke, S. Ismail, N. Vartak, A. Chandra, M. Hoffmann, S. A. Hahn, G. Triola, A. Wittinghofer, P. I. H. Bastiaens, H. Waldmann. Nature 497, 638–642 (30 May 2013) doi:10.1038/nature12205

di Daniele Merli

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