Malattie rare: un laboratorio da cui attingere nuovi saperi

Martino Bolognesi e Stefano Ricagno.

È quanto sostiene Martino Bolognesi, docente di Biochimica e Direttore del Dipartimento di Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano, che insieme a Stefano Ricagno, ricercatore di biochimica nello stesso ateneo,ha collaborato a una ricerca su una malattia genetica, causata da amiloidosi, sino a oggi sconosciuta. L’approccio multidisciplinare allo studio delle patologie umane ancora sconosciute, e sono molte, ha dato buoni frutti. È stata infatti pubblicata lo scorso giugno sul New England Journal of Medicine un’interessante ricerca multicentrica che ha permesso di descrivere per la prima volta una malattia genetica causata da amiloidosi, fenomeno patologico che determina la perdita di struttura in una data proteina, con la formazione di fibre allungate e robuste (fibrille amiloidi), che si depositano nell’organismo con effetti nocivi per gli organi interessati, e in ultima analisi per la salute dell’uomo. Allo studio, coordinato dall’equipe del professor Vittorio Bellotti (Dipartimento di Medicina Molecolare Università di Pavia e Center for Amyloidosis and Acute Phase Proteins, University College London) nell’ambito di una collaborazione internazionale che include ricercatori francesi, inglesi, e il gruppo del professor Mark Pepys del National Amyloid Centre dell’UCL di Londra, ha collaborato anche il Laboratorio di Biologia Strutturale del Dipartimento di Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano, diretto dal professor Martino Bolognesi, docente di Biochimica. Insieme a Stefano Ricagno, ricercatore nello stesso settore, l’equipe ha condotto le indagini bio-cristallografiche che hanno permesso di individuare le caratteristiche strutturali della forma mutata della beta-2 microglobulina, proteina responsabile di due patologie causate da amiloidosi. È da ricordare che malattie molto comuni e gravi come il Parkinson e la malattia di Alzheimer sono dovute anch’esse ad aggregazione amiloide. 

Professor Bolognesi, quante sono le malattie imputabili all’amiloidosi?

A tutt’oggi sono 42 le malattie umane causate da questo fenomeno. Ricordo però che il termine amiloide non è propriamente corretto. Fu impiegato per la prima volta oltre cent’anni fa quando si pensava che queste forme di aggregazione, che si coloravano come l’amido, fossero carboidrati: in realtà sono proteine. Il caso più eclatante è l’amiloide associato alla malattia di Alzheimer, tuttavia non tutte le patologie causate da amiloidosi sono neurodegenerative, alcune danno luogo a depositi di amiloidi in alcuni organi, come il cuore, i reni e i polmoni.

Qual è invece la singolarità della nuova patologia individuata anche grazie al contributo del Laboratorio di Biologia Strutturale del Dipartimento di Bioscienze dell’Università degli Studi di Milano?

Nel caso studiato, la proteina coinvolta è la beta-2 microglobulina, salita agli onori della cronaca in questi ultimi due decenni, perché, sebbene per sua natura non dia luogo ad alcuna malattia, già da tempo si era osservato che nelle persone sottoposte a emodialisi era causa di depositi amiloidi nelle giunture scheletriche. Questo determinava e causa ancora oggi una malattia, dolorosa, che deve essere trattata chirurgicamente. La scoperta della malattia genetica di cui ci siamo occupati, invece, è stata possibile grazie all’individuazione di alcuni componenti di una famiglia francese afflitti da problemi cronici di disfunzionalità intestinale ed elevato calo ponderale. I disturbi risultavano inoltre associati, nei soggetti più anziani, a problemi neurologici, e nel corso degli anni, a decesso di alcuni pazienti. L’insieme di questi eventi ha suggerito ai ricercatori del network internazionale, di cui è parte anche il nostro laboratorio, la presenza di una malattia non descritta in precedenza. La successiva analisi biochimica di tessuti (fegato, milza, reni, ghiandole salivari) dei pazienti affetti dalla malattia ha evidenziato la presenza di fibrille amiloidi prodotte da una versione mutata della proteina umana beta-2 microglobulina, identificando in questa forma mutata la responsabile dei sintomi descritti.

Qual è stato il vostro contributo?

Il nostro laboratorio ha eseguito le analisi bio-cristallografiche che hanno permesso di individuare la struttura tridimensionale della forma mutata della beta-2 microglobulina attraverso diffrazione di raggi-X, per caratterizzarne le conformazioni indotte dalla mutazione patologica e la potenziale relazione con la formazione di fibrille amiloidi. Quello che abbiamo visto da una parte è che questo mutante è molto aggressivo e pericoloso perché ha una tendenza alla formazione di amiloide estremamente spiccata, ed effettivamente la gravità dei sintomi nelle persone affette da questa malattia si relaziona molto bene con quanto osservato in vitro. La cosa se vogliamo un po’ misteriosa, è che invece dal punto di vista fisico la struttura tridimensionale nella sua completezza è molto simile a quella della proteina normale, però con alcune differenze che derivano dalla carica elettrica globale della proteina, cambiata a causa di questa mutazione, nonché alcune piccole variazioni strutturali che stiamo cercando di studiare. Stiamo continuando questa ricerca per cercare di capire non solo come questa proteina si comporti nel contesto patologico, ma anche nel suo contesto fisiologico: questo dovrebbe fornirci elementi utili per comprendere come e quando nasce il disturbo e la sua correlazione con le proprietà biochimiche e biofisiche della proteina mutata.

Quanto è importante occuparsi delle malattie rare per comprendere la fisiologia umana, le patologie più comuni e implementare nuove terapie?

Credo sia fondamentale, le malattie rare sono una sorta di laboratorio dove è in atto un esperimento del quale dobbiamo comprendere il risultato. Lo studio in questo ambito ha un valore inestimabile per la comprensione delle malattie, per la singolare possibilità che si ha di evidenziare alcuni aspetti meccanicistici delle patologie che sarebbe impossibile simulare in un laboratorio vero e proprio.

Dottor Ricagno, è d’accordo con il professor Bolognesi?

Certo, non per niente è soprattutto la ricerca accademica a occuparsi delle malattie rare, anche attraverso la ricerca di base, oggi diventata sempre più multidisciplinare. Gli editori del New England Journal of Medicine nel commentare il nostro articolo lo hanno definito di una «multidisciplinarietà rinfrescante», cosa che ci ha inorgogliti. Il ricercatore di oggi non è più quella sorta di filosofo solitario di un tempo, ma è un individuo che, attraverso l’uso di strumenti altamente tecnologici, dialoga e lavora insieme ad altri, in una sinergia di competenze. Nel caso in questione, la ricerca ha preso il via dai clinici, ogni giorno a contatto con i pazienti, è passata ai biologi cellulari e a i biochimici, sino ad arrivare a noi che trascorriamo gran parte del nostro tempo al computer. Credo che ormai la strada della ricerca sia questa.

Professor Bolognesi, la scenario economico attuale consentirà ai ricercatori italiani di continuare a fare la propria parte?

Nutro uno scarso ottimismo, perché purtroppo negli ultimi 2-3 anni la situazione è diventata piuttosto difficile. Abbiamo assistito a un crollo drammatico dell’interesse pubblico per la ricerca in generale: basti pensare che l’85 per cento dei fondi che consentono al nostro laboratorio di andare avanti non sono statali, ma europei o provenienti da fondazioni private. Il nostro gruppo, che complessivamente conta 19 persone, è costituito da 5 strutturati (il sottoscritto, come senior del gruppo, un professore associato, il dottor Stefano Ricagno in qualità di ricercatore universitario, e due colleghi del CNR), e da 14 unità di personale precario, seppur altamente qualificato. Il laboratorio, applicando i metodi della biologia strutturale, è attivo in questo e altri progetti di ricerca, orientati verso la scoperta di nuove molecole e lo studio di processi biochimici di interesse terapeutico.

  di Pierluigi Altea

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