Nuovi antineoplastici agenti sull’oncosoppressore p53

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Il gene oncosoppressore p53 è molto frequentemente mutato nei tumori umani. Molti dei mutanti oncogenici di p53 sono destabilizzati e aggregano rapidamente, e sono il target di alcuni farmaci sperimentali. Fersht e colleghi a questo proposito hanno sintetizzato una serie di 2-sulfonilpirimidine, di cui una in grado di alchilare selettivamente i gruppi tiolici di p53 e dotata di proprietà antitumorale in diverse linee cellulari. Il composto, denominato PK11007, stabilizza p53 in vitro tramite alchilazione selettiva di due cisteine di superficie senza compromettere l’attività di legame del gene al DNA. In questo modo, il p53 instabile è stato riattivato in alcune linee cellulari tumorali, portando a una up-regolazione di geni bersaglio del p53, come p21 e PUMA. Più in generale, si osserva la morte delle cellule anche tramite una via indipendente da p53, ma dipendente dalla deplezione del glutatione e dovuta a livelli estremamente elevati di specie reattive all’ossigeno, con lo stesso meccanismo d’azione già osservato per l’agente antitumorale PRIMA-1MET (APR 246). PK11007 può offrire un vantaggio terapeutico nel caso di tumori con p53 non funzionale o esprimenti in maniera anomala le specie reattive all’ossigeno (ROS).

R. Bauer, A. C. Joerger, A. R. Fersht. 2-Sulfonylpyrimidines: Mild alkylating agents with anticancer activity toward p53-compromised cells. PNAS 113(36) E5271–E5280, doi: 10.1073/pnas.1610421113, 2016

di D.Merli

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