Potenziare l’attività antibatterica, stimolando la produzione endogena di ROS

Negli ultimi anni gli studi in campo farmacologico si stanno focalizzando sulla ricerca di terapie antibatteriche che tamponino «l’allerta» nata sia dall’incremento della resistenza dei patogeni alle terapie antibiotiche esistenti sia da una diminuzione dei nuovi farmaci in fase di sviluppo. In questa ottica nuove strategie che potenzino l’azione dei farmaci già esistenti stanno prendendo piede. Gli adiuvanti, per esempio, sono delle molecole in grado di agire a diversi livelli il cui scopo è quello di aumentare l’efficacia dell’antibiotico. Alcuni adiuvanti agiscono interferendo con gli enzimi in grado di smaltire gli antibiotici (per esempio l’acido clavulanico associato all’amoxicillina), altri agiscono riducendo al produzione di biofilm ecc. Recentemente un gruppo di ricercatori afferenti all’Howard Hughes Medical Institute, Dipartimento di Ingegneria Biomedica, ha pubblicato una interessante ricerca sul potenziamento dell’attività antibatterica tramite l’aumento della produzione endogena microbica delle specie reattive dell’ossigeno (ROS). L’idea nasce dalla semplice osservazione che la maggior parte degli antibiotici esplica la propria azione in parte andando ad aumentare i livelli di radicali liberi nelle cellule. I ROS ad alti livelli attaccano DNA, RNA, lipidi e proteine danneggiando la cellula fino a indurla alla morte. Per studiare una o più possibili vie per indurre un aumento endogeno della produzione dei ROS in Escherichia Coli, il team ha messo in piedi un modello metabolico su scala genomica in grado di predire la produzione dei radicali liberi. Il network metabolico è dunque stato sistematicamente «perturbato» e la distribuzione di flusso analizzata alla ricerca dei targets ipotizzati essere gli artefici dell’aumento dei ROS. Le previsioni ottenute in silico sono dunque state testate e confermate con ulteriori dati sperimentali. Ceppi di E. coli deleti per i geni targets individuati sono stati testati in combinazione con diversi classi antibiotiche evidenziando che i β-lattamici e i fluorochinoloni risultano in azioni battericide fino al 90% più efficaci se impiegati in combinazione con un aumento dei ROS endogeni. Il modello metabolico su scala genomica risente tuttavia ancora dei limiti dettati da una non completa conoscenza del sistema. Inoltre, questa ricerca così come condotta è solo un primo passo verso una terapia adiuvante basata sull’incremento dei ROS endogeni da proporre per terapie sull’uomo. Infatti, la maggior parte dei targets individuati rientra nei processi di respirazione, la cui inibizione risulta tossica anche per l’uomo. È dunque necessario procedere con indagini che individuino targets specifici per i batteri ma sicuri per l’uomo.
Potentiating antibacterial activity by predictably enhancing endogenous microbial ROS production. Brynildsen MP, Winkler JA, Spina CS, MacDonald IC & Collins JJ. Nat Biotech 2013;31,160-65.

di C. Lucchini

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